Zu den Erbkrankheiten gehört eine große Gruppe von Krankheiten, die von Generation zu Generation weitergegeben werden, also solche, die “in der Familie liegen” und einen genetischen Ursprung haben, d. h. die Ursache für die Vererbung dieser Krankheiten ist die genetische Vererbung. Um zu verstehen, worum es bei dieser Gruppe von Krankheiten geht, muss man wissen, wie die genetische Vererbung funktioniert. Wir laden Sie daher ein, unseren Blog über genetische Vererbung und Abstammung zu lesen, in dem Sie nützliche Informationen finden, wie z. B. die Organisation der DNA und die verschiedenen Arten von Mutationen, die wir finden können. Es ist wichtig zu verstehen, dass nicht alle Erbkrankheiten vererbt werden, da eine genetische Mutation, die zu einer Krankheit führt, spontan auftreten oder durch Umweltfaktoren verstärkt werden kann.
Sobald wir wissen, worum es bei der genetischen Vererbung geht, können wir sie in zwei Arten einteilen: Die mendelsche Vererbung und die polygene Vererbung, je nachdem, ob sie auf ein einzelnes Gen oder auf mehrere Gene zurückzuführen ist. Beide Arten der Vererbung sind mit dem Kerngenom verbunden, aber darüber hinaus gibt es die mitochondriale Vererbung, die, wie der Name schon sagt, mit den Mitochondrien verbunden ist.
Arten der genetischen Vererbung
Mendelsche Vererbung
Die Mendelsche Vererbung wird als Folge eines einzigen Gens erklärt. Sie verdankt ihren Namen dem österreichischen Mönch Gregor Mendel, der im 19. Jahrhundert dank Tausender von Experimenten mit Erbsenpflanzen die Muster dieser Vererbungsart definierte [1].
Innerhalb der Mendelschen Vererbung kann eine zweite Klassifizierung nach der chromosomalen Lage des beteiligten Gens vorgenommen werden, wobei zwischen autosomaler Vererbung und geschlechtsgebundener Vererbung unterschieden wird.
Autosomale Vererbung
Die autosomale Vererbung ist eine Vererbung, die mit einem der 22 autosomalen Chromosomen verbunden ist. Da die Vererbung dieser Chromosomen unabhängig vom Geschlecht ist, betrifft diese Art der genetischen Vererbung Männer und Frauen gleichermaßen. Die autosomale Vererbung kann wiederum in autosomal rezessive und autosomal dominante Vererbung unterteilt werden.
Für einen autosomal rezessiven Erbgang muss eine Person zwei Kopien des mutierten Gens besitzen, während Menschen mit einer einzigen Kopie als Träger bezeichnet werden und keine Merkmale der Krankheit aufweisen [2]. Ein Beispiel für eine Erbkrankheit mit autosomal-rezessivem Erbgang ist die Mukoviszidose.
Mukoviszidose verursacht schwere Schäden vor allem in der Lunge und im Verdauungstrakt, kann aber auch andere Organe des Körpers betreffen. Auf zellulärer Ebene betrifft sie die Zellen, die Schleim, Schweiß und Verdauungssäfte produzieren, d. h. die Zellen, die innere Flüssigkeiten absondern. Diese Flüssigkeiten werden aufgrund der Mukoviszidose klebrig und dickflüssig, so dass sie die inneren Röhren und Gänge verstopfen, insbesondere in der Lunge und der Bauchspeicheldrüse [3].
Das Gen, das bei dieser Erbkrankheit eine Rolle spielt, ist das CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), das für ein gleichnamiges Protein codiert. Das CFTR-Protein befindet sich in den Zellmembranen und spielt eine Schlüsselrolle bei der Steuerung der Sekretion von Natrium, Chlorid, Wasser und Bikarbonat. Veränderungen dieses Proteins führen zu zähem, klebrigem Schleim in den Atmungs-, Verdauungs- und Fortpflanzungsorganen sowie zu einem erhöhten Salzgehalt im Schweiß [4].
Es wurden viele Mutationen im CFTR-Gen beschrieben, und die spezifische krankheitsverursachende Mutation bestimmt den Schweregrad der Erkrankung.
Damit eine Person an Mukoviszidose erkrankt, muss sie, da der Erbgang autosomal rezessiv ist, zwei Kopien des mutierten Gens haben, d. h. ihre Eltern müssen jeweils mindestens eine Kopie des mutierten Gens haben. Allerdings müssen die Eltern nicht unbedingt die Krankheit haben, da beide nur Träger der Krankheit sein können.
Bei der autosomal-dominanten Vererbung reicht das Vorhandensein einer einzigen Kopie des mutierten Gens aus, um die Krankheit zu entwickeln.
Es gibt zahlreiche Krankheiten, die auf diese Weise vererbt werden, darunter auch einige Formen der Osteogenesis imperfecta, z. B. die Osteogenesis imperfecta Typ 3, die auch als schwere Osteogenesis imperfecta bezeichnet wird und eine seltene Krankheit ist, d. h. weniger als 5 von 10 000 Menschen sind davon betroffen. Sie ist gekennzeichnet durch eine erhöhte Knochenbrüchigkeit, die zu häufigen Knochenbrüchen führt, und eine Verformung der langen Röhrenknochen. Weitere Symptome, die auftreten können, sind Kleinwuchs, laxe Bänder und Osteopenie (verminderte Knochenmineraldichte).
Die Osteogenesis imperfecta wird durch einen angeborenen Defekt in der Kollagenproduktion verursacht, der im Falle von Typ 3 durch eine Mutation im Gen für die Kollagenproteine COL1A1 oder COL1A2 verursacht wird [5].
Geschlechtsgebundene Vererbung
Die geschlechtsgebundene Vererbung wird durch die Geschlechtschromosomen, entweder X oder Y, übertragen. Biologische Frauen haben zwei Kopien des X-Chromosoms und kein Y-Chromosom, während biologische Männer eine Kopie des X-Chromosoms und eine Kopie des Y-Chromosoms haben.
Bei der geschlechtsgebundenen Vererbung wird zwischen der X- und der Y-gebundenen Vererbung unterschieden.
Bei Y-gebundenen Erbkrankheiten sind biologische Männer die einzigen, die eine Kopie des Y-Chromosoms besitzen, so dass diese Art der Vererbung ausschließlich bei Männern auftritt, die immer dann erkranken, wenn das mutierte Gen vorhanden ist.
Bei X-chromosomalen Krankheiten, bei denen Frauen zwei Kopien des X-Chromosoms besitzen und Männer nur eine, ändert sich das Vererbungsmuster je nach Geschlecht. In der Regel sind Männer betroffen, da eine einzige Kopie des mutierten Gens ausreicht, um die Krankheit zu verursachen. Bei Frauen müssen beide Kopien des Gens mutiert sein, damit die Krankheit auftritt, was weniger wahrscheinlich ist. Das Vorhandensein einer mutierten Kopie des Gens und einer zweiten, nicht mutierten Kopie kann mildere Symptome oder sogar überhaupt keine Symptome verursachen. Im letzteren Fall spricht man von Trägerinnen.
Ein Beispiel für eine X-chromosomale Pathologie ist die X-chromosomale zentronukleäre Myopathie, auch bekannt als myotubuläre Myopathie. Dabei handelt es sich um eine seltene Krankheit, die die Skelettmuskulatur betrifft und Muskelschwäche verursacht. Sie wird durch eine Mutation im MTM1-Gen verursacht, das sich auf dem menschlichen X-Chromosom befindet, und betrifft fast ausschließlich biologische Männer. Weibliche Träger sind in der Regel asymptomatisch, obwohl in seltenen Fällen Frauen beschrieben wurden, die die Krankheit in Heterozygotie aufweisen [6].
Polygene Vererbung
Polygene Vererbung ist ein Vererbungsmuster, das durch genetische Faktoren, in der Regel mehrere Gene, und durch Umweltfaktoren bestimmt wird. Er wird daher auch als multifaktoriell bezeichnet. Bei Krankheiten, die dieser Art von Vererbung folgen, bedeutet die Tatsache, dass man eine oder mehrere pathogene Mutationen geerbt hat, nicht zwangsläufig die Entwicklung der Krankheit, da der Umweltfaktor eine sehr wichtige Rolle spielt, aber es bedeutet ein erhöhtes Risiko.
Bei diesen Krankheiten wird die Anfälligkeit oder genetische Prädisposition für diese Krankheiten mit Hilfe von mathematischen Modellen berechnet, bei denen die pathogenen Polymorphismen als additiv betrachtet werden.
Zu den bekanntesten Krankheiten, die auf diese Art der Vererbung zurückzuführen sind, gehören Diabetes, bestimmte Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Multiple Sklerose und einige Krebsarten.
Brustkrebs
Eines der am besten untersuchten Beispiele ist Brustkrebs und sein Zusammenhang mit Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2.
Obwohl die Ätiologie von Brustkrebs nicht vollständig bekannt ist, sind hormonelle, reproduktive und erbliche Risikofaktoren beschrieben worden. Was die erbliche Grundlage betrifft, so wurde eine Untergruppe dieser Krebsart definiert, die durch Mutationen in BRCA1 und BRCA2 gekennzeichnet ist. Jüngsten epidemiologischen Studien zufolge gehen zwischen 5 und 10 % der Brustkrebsfälle auf vererbte Mutationen in diesen Genen zurück. Diese Gene werden als Tumorsuppressorgene eingestuft, da sie für Proteine kodieren, die an der DNA-Reparatur beteiligt sind. Mutationen in diesen Genen, die zu einem Verlust ihrer Funktion führen, erhöhen daher die Wahrscheinlichkeit der Entstehung eines Tumors [7].
Zu den weiteren Risikofaktoren für Brustkrebs gehören neben der Genetik unter anderem das Alter, Hormonersatzbehandlungen wie bestimmte orale Verhütungsmittel und Alkoholkonsum.
Multiple Sklerose
Ein weiteres Beispiel für eine Krankheit, die nach einem polygenen Vererbungsmuster vererbt wird, ist die Multiple Sklerose. Das Risiko, an Multipler Sklerose zu erkranken, liegt in der Allgemeinbevölkerung bei 0,1-0,2 %, während es bei einem direkten Verwandten eines erkrankten Patienten 2,5-5 % beträgt [8].
Obwohl bei einem Großteil der diagnostizierten Fälle keine Familienanamnese vorliegt, gibt es genetische Faktoren, die die Veranlagung für diese Krankheit erhöhen. Diese genetischen Faktoren können vererbt werden, müssen es aber nicht. Da es sich um eine multifaktorielle Krankheit handelt, spielen auch äußere Faktoren eine wichtige Rolle bei ihrer Entstehung.
Multiple Sklerose ist eine erbliche Autoimmunerkrankung, die das zentrale Nervensystem betrifft: Das Immunsystem greift fälschlicherweise die Schutzhülle (Myelin) an, die die Nervenzellen umgibt, und verursacht dadurch Kommunikationsprobleme zwischen dem Gehirn und dem Rest des Körpers. Die meisten Multiple-Sklerose-Diagnosen werden bei Menschen zwischen 20 und 40 Jahren gestellt.
Bei eineiigen Zwillingen, die ihr gesamtes Erbgut miteinander teilen, beträgt das Risiko, dass einer von ihnen an Multipler Sklerose erkrankt, wenn der andere sie hat, 18,2 %. Bei nicht eineiigen Zwillingen liegt es bei 4,6 %, während die Wahrscheinlichkeit bei nicht eineiigen Zwillingen auf 2,7 % sinkt. Man geht davon aus, dass die Wahrscheinlichkeit bei zweieiigen Zwillingen höher ist als bei zweieiigen Geschwistern, weil sie sehr stark denselben Umweltfaktoren ausgesetzt sind.
Derzeit sind mehr als 200 Mutationen mit dem Risiko, an Multipler Sklerose zu erkranken, in Verbindung gebracht worden. Zu den betroffenen Genen gehören zum Beispiel Gene, die für verschiedene Interleukine (Proteine des Immunsystems) kodieren, wie IL12A, IL12B, und Gene, die für Interleukinrezeptoren kodieren, wie das IL7R-Gen [9].
Mitochondriale Vererbung
Die mitochondriale Vererbung umfasst die Vererbung von Genen, die im mitochondrialen Genom enthalten sind. Mitochondrien werden nur mütterlicherseits vererbt, so dass diese Art der Vererbung ausschließlich auf diesen Weg beschränkt ist. Wenn eine Frau Trägerin einer Mutation in der mitochondrialen DNA ist, wird sie diese immer an ihre Nachkommen (sowohl Söhne als auch Töchter) weitergeben, während dies bei Männern nie der Fall ist.
Um diese Art der Vererbung besser zu verstehen, ist es notwendig zu klären, was ein Mitochondrium ist. Mitochondrien sind Zellorganellen, die sich im Zytoplasma der Zellen (d. h. außerhalb des Zellkerns) befinden. Die Hauptfunktion der Mitochondrien ist die Energieerzeugung, und sie kodieren ihre eigenen Proteine, da sie ihre eigene DNA enthalten. Die Anzahl der Mitochondrien pro Zelle variiert je nach Zelltyp und beträgt bis zu 500 Mitochondrien pro Zelle. Dies kann dazu führen, dass innerhalb einer Zelle Mitochondrien mit unterschiedlichem genetischen Material existieren (aufgrund von sporadischen Mutationen). Dies wird als Heteroplasmie bezeichnet und bestimmt den Schweregrad von Krankheiten, die durch diese Art der Vererbung verursacht werden [10].
Ein Beispiel für eine Krankheit mit mitochondrialer Vererbung ist das mitochondriale DNA-assoziierte Leigh-Syndrom, eine Unterform des Leigh-Syndroms, die klinisch durch Enzephalopathie, Laktatazidose, Krampfanfälle, Kardiomyopathie, Atemstörungen und Entwicklungsverzögerung gekennzeichnet ist und im Säuglings- oder frühen Kindesalter auftritt [11].
Literaturverzeichnis
[1] Herencia mendeliana. https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Herencia-mendeliana Accessed: 2022-12-09
[2] Definición de herencia autosómica recesiva – Diccionario de cáncer del NCI – NCI https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/herencia-autosomica-recesiva Accessed: 2022-12-09
[3] Cystic fibrosis – Symptoms and causes – Mayo Clinic https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cystic-fibrosis/symptoms-causes/syc-20353700 Accessed: 2022-12-09
[4] Función del CFTR: más allá de la fibrosis quística. Xavier Molero Richard. Gastroenterología y Hepatología Continuada, 6, 5, 9 2007. doi: 10.1016/S1578-1550(07)75685-1
[5] Enfermedades raras: osteogénesis imperfecta, una revisión bibliográfica. https://revistasanitariadeinvestigacion.com/enfermedades-raras-osteogenesis-imperfecta-una-revision-bibliografica/ Accessed: 2022-12-09
[6] X-Linked Myotubular Myopathy. James J Dowling, Michael W Lawlor et al. GeneReviews®, 8 2018
[7] Cáncer de mama y ovario hereditario: prevención primaria y secundaria en mujeres portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2. Gemma Llort, Mercè Peris et al. Medicina Clínica, 128, 12, 3 2007
[8] Esclerosis Múltiple y Genética – Dra. Mar Mendibe [publicado feb. 2007; revisado junio 2011; consultado nov. 2022] Disponible en: https://www.esclerosismultipleeuskadi.org/esclerosis-multiple-y-genetica/#:~:text=Mar%20Mendibe-,La%20Esclerosis%20M%C3%BAltiple%20(EM)%20NO%20es%20una%20enfermedad%20hereditaria%20aunque,factores%20ambientales%2C%20gen%C3%A9ticos%20e%20inmunol%C3%B3gicos.
[9] La influencia de la genética en Esclerosis Múltiple – Esclerosis Múltiple España. Fuente:Federación Internacional de Esclerosis Múltiple [publicado nov. 2018; consultado nov. 2022] Disponible en: https://esclerosismultiple.com/genetica-en-esclerosis-multiple/
[10] Mitochondrial Inheritance – Michigan Genetics Resource Center https://migrc.org/teaching-tools/genetic-inheritance-patterns/mitochondrial/ Accessed: 2022-12-09
[11] Orphanet: Síndrome de Leigh asociado al ADN mitocondrial https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=255210 Accessed: 2022-12-09
