Gesundheit und personalisierte Medizin

Was verstehen wir unter personalisierter und Präzisionsmedizin?

Die Präzisionsmedizin ist ein neuer Ansatz für die Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten, der die Variabilität zwischen Individuen berücksichtigt, sowohl genetisch als auch in Bezug auf die Umwelt und den Lebensstil des Einzelnen. Dieser Ansatz wird es sowohl Klinikern als auch Forschern ermöglichen, genauer vorherzusagen, welche Behandlungs- und Präventionsstrategien für eine bestimmte Krankheit bei bestimmten Personengruppen erfolgreich sein werden.

Die Begriffe “Präzisionsmedizin” und “personalisierte Medizin” werden häufig synonym verwendet, obwohl sie nicht genau dasselbe bedeuten. Der Begriff “personalisierte Medizin” ist ein älterer Begriff, der durch “Präzisionsmedizin” ersetzt wurde, um zu verhindern, dass er fälschlicherweise so interpretiert wird, dass Behandlungen und Vorbeugungsmaßnahmen nur für jeden Einzelnen entwickelt werden. In der Präzisionsmedizin geht es darum, auf der Grundlage von genetischen, Umwelt- und Lebensstilfaktoren zu ermitteln, welche Ansätze für welche Patienten wirksam sind (1).

Diese neue Sichtweise stellt eine grundlegende Abkehr vom Paradigma der “Einheitsgröße” für die klinische Behandlung dar und führt zu neuartigen Ansätzen, wie z. B. auf den Patienten zugeschnittene Therapien, mit dem Ziel, bessere Ergebnisse zu erzielen (2). So wird sich die Medizin in den kommenden Jahren schrittweise von einer reaktiven und krankheitsorientierten zu einer gesundheitsorientierten Medizin entwickeln. Diese Art der Medizin wird gemeinhin als P5-Medizin bezeichnet, da es sich um eine personalisierte, prädiktive, präventive, partizipative und bevölkerungsbezogene Medizin handelt. Dieses neue Verständnis von Medizin ist personalisiert, weil es auf den genetischen, umweltbedingten und lebensstilbezogenen Informationen jeder Person beruht; prädiktiv, weil diese personalisierten Informationen es ermöglichen, das individuelle Risiko, an bestimmten Krankheiten zu erkranken, zu bestimmen; präventiv, weil auf der Grundlage der Vorhersage dieses Risikos prophylaktische Maßnahmen (sowohl in Bezug auf den Lebensstil als auch in Bezug auf die Therapie) getroffen werden können, um es zu verringern; partizipatorisch, weil viele der prophylaktischen Maßnahmen die Mitwirkung des Patienten und eine Veränderung des Arzt-Patienten-Verhältnisses erfordern, und bevölkerungsbezogen, weil sie die Möglichkeit bieten, das System effizienter zu gestalten und so mit den gleichen Ressourcen einen größeren Teil der Bevölkerung zu versorgen (3).

Ganz allgemein lässt sich die Präzisionsmedizin in drei Hauptbereiche unterteilen: Prävention, Diagnose und Behandlung.

• Was die Prävention anbelangt, so haben Fortschritte in der Patientenvorsorge auf der Grundlage der Familienanamnese und der Identifizierung genetischer Varianten, die mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Krankheiten in Verbindung gebracht werden, zu erheblichen Verbesserungen in der Prävention für bestimmte Risikogruppen geführt (4).
• In Bezug auf die Diagnose umfasst die Präzisionsmedizin neue, komplexere diagnostische Klassifizierungen auf der Grundlage von genetischen, Biomarker-, phänotypischen oder psychosozialen Faktoren, die Untergruppen von Patienten innerhalb einer bestimmten Krankheit unterscheiden. Ein Biomarker oder biologischer Marker ist definiert als ein Merkmal, das objektiv gemessen und als Indikator für einen normalen biologischen Prozess, einen pathologischen Prozess oder eine pharmakologische Reaktion auf eine therapeutische Maßnahme bewertet werden kann (5).
• Andererseits umfasst die Präzisionsmedizin die Entwicklung neuer personalisierter Behandlungen, die nur für bestimmte Gruppen von Patienten mit derselben Krankheit gelten, die so genannte Pharmakogenetik.

Die Pharmakogenetik ist ein Teilbereich der Präzisionsmedizin, in dem untersucht wird, wie die genetische Veranlagung eines Menschen seine Reaktion auf Arzneimittel beeinflusst. Die Food and Drug Administration (FDA) führt derzeit auf den Etiketten von etwa 200 Arzneimitteln pharmakogenetische Informationen auf, die aus messbaren oder identifizierbaren genetischen Informationen bestehen, die zur Individualisierung der Verwendung von Arzneimitteln verwendet werden können (6,7).

Abbildung 1: Hauptanwendungen der personalisierten Medizin: Prävention, Diagnose und Behandlung (8).

Die Ära der “Omics” und ihre Bedeutung für die Präzisionsmedizin.

Die Verbreitung von “Multi-omics”-Analysen in Verbindung mit dem Zugang zu umfangreichen klinischen, Verhaltens- und Umweltinformationen wird es ermöglichen, den Gesundheitszustand oder die Krankheit jedes Einzelnen zu digitalisieren und ein globales Gesundheitsmanagementsystem zu schaffen, das in der Lage ist, Echtzeitwissen und neue Möglichkeiten für Prävention und Therapie auf individueller Ebene zu generieren. (9)

Die “Omics”-Wissenschaften können als der Teil der Biologie definiert werden, der die Struktur und die Funktionen der Gesamtheit einer bestimmten biologischen Funktion auf verschiedenen Ebenen analysiert:

• Genomik: Identifizierung genetischer Varianten, die mit der Krankheit, dem Ansprechen auf die Behandlung oder der künftigen Prognose der Patienten in Verbindung stehen.
• Epigenomik: Charakterisierung der reversiblen Veränderungen der DNA oder DNA-assoziierter Proteine.
• Transkriptomik: Untersuchung der RNA, die bei der Expression einer Zelle entsteht.
• Proteomik: groß angelegte Untersuchung von Proteinen.
• Metabolomik: Untersuchung mehrerer Arten kleiner Moleküle wie Aminosäuren, Fettsäuren, Kohlenhydrate oder anderer Produkte zellulärer Stoffwechselfunktionen.
• Metagenomik: Untersuchung einer Mischung aus genetischem Material, das aus einer Gemeinschaft von Organismen gewonnen wurde.

Die Genomik ist die am weitesten entwickelte der “omics”-Wissenschaften, obwohl auch die anderen Bereiche sehr vielversprechend sind. In der medizinischen Forschung konzentriert sich die Genomik auf die Identifizierung genetischer Varianten, die mit Krankheiten, dem Ansprechen auf eine Behandlung oder der zukünftigen Prognose des Patienten in Verbindung stehen.

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS), ein erfolgreicher Ansatz, mit dem Tausende von genetischen Varianten identifiziert werden konnten, die mit komplexen Krankheiten in mehreren menschlichen Populationen in Verbindung stehen, werden in diesem Bereich häufig eingesetzt. In diesen Studien werden Millionen von genetischen Markern bei Tausenden von Personen analysiert, und Unterschiede zwischen Fällen und Kontrollen gelten als Beweis für einen Zusammenhang. GWAS-Studien leisten einen unschätzbaren Beitrag zu unserem Verständnis komplexer Phänotypen (10,11).

In Zukunft wird die Kombination von Kenntnissen aus den verschiedenen “Omics”-Wissenschaften von entscheidender Bedeutung sein und ein umfassendes und detailliertes Bild des Einzelnen aus molekularer Sicht ermöglichen, so dass eine Präzisionsmedizin betrieben werden kann. Die “omics”-Wissenschaften werden eine Schlüsselrolle bei der Frühdiagnose, der Wahl der besten Behandlung und der Entwicklung neuer präventiver Interventionstechnologien spielen.

Beispiele für Anwendungen der Präzisionsmedizin

• Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste Ursache für neurodegenerative Demenz.

Modelle des der Bevölkerung zurechenbaren Risikos gehen davon aus, dass bis zu einem Drittel der Alzheimer-Fälle durch die Veränderung von Risikofaktoren verhindert werden können. Der Bereich der Alzheimer-Prävention hat sich weitgehend darauf konzentriert, diese Faktoren durch universelle Risikominderungsstrategien für die Allgemeinbevölkerung zu bekämpfen. Die Ausrichtung dieser Strategien auf die klinische Präzisionsmedizin, einschließlich der Verwendung genetischer Risikofaktoren, ermöglicht jedoch eine potenziell größere Wirkung auf die Verringerung des Alzheimer-Risikos (12).

Andererseits ist bekannt, dass die Neuroinflammation bereits Jahrzehnte vor dem klinischen Ausbruch der Alzheimer-Krankheit beginnt und eine der frühesten Veränderungen im gesamten Alzheimer-Krankheitsprozess darstellt. Groß angelegte genomweite Assoziationsstudien (GWAS) weisen auf mehrere genetische Varianten hin – darunter TREML2, CD33, CR1, MS4A, CLU und EPHA1 -, die möglicherweise mit Neuroinflammation zusammenhängen. Die meisten dieser Gene sind an proinflammatorischen intrazellulären Signaltransduktionen, Zytokin/Interleukin/Zellumsatz, synaptischer Aktivität, Lipidstoffwechsel und Vesikeltransport beteiligt (13).

• PD-L1 bei Krebs

Krebs ist ein Begriff, der Krankheiten beschreibt, bei denen sich abnorme Zellen unkontrolliert vermehren und in nahe gelegenes Gewebe eindringen. Es handelt sich nicht um eine einzelne Krankheit, sondern um eine Gruppe von mehr als 200 Krankheiten, die eine Reihe von Merkmalen gemeinsam haben, die zu unkontrolliertem Zellwachstum führen. Es handelt sich also um eine sehr heterogene Krankheit, die es erforderlich macht, für jeden Patienten ein spezifisches Behandlungsschema zu wählen. Bei der Auswahl dieser Behandlung werden das Gesamtrisiko für den Patienten ohne Behandlung, der Nutzen der Behandlung für den Patienten und die möglichen unerwünschten Wirkungen der Behandlung für den Patienten bewertet (14).

Ein spezifisches Beispiel für einen Biomarker, der zu diesem Zweck verwendet wird, ist das PD-L1-Protein, dessen biologische Funktion darin besteht, Zellen des Immunsystems daran zu hindern, gesunde Zellen anzugreifen. Wenn eine Zelle PD-L1 exprimiert, signalisiert sie dem Immunsystem, dass es sich um eine gesunde Zelle handelt, die nicht angegriffen werden sollte. Manchmal können aber auch Tumorzellen PD-L1 exprimieren, was dazu führt, dass das Immunsystem sie nicht als Tumorzellen erkennt und den Tumor bekämpft.

Es gibt zahlreiche Therapieoptionen auf der Basis von “Anti-PD-L1”, die diese PD-L1-Expression neutralisieren und den Tumor für seine eigenen Immunzellen verwundbar machen. Die Expression von PD-L1 durch den Tumor entscheidet somit über das Ansprechen auf die Behandlung (15).

• Warfarin (Pharmakogenetik)

Warfarin ist ein orales Antikoagulans, das weltweit zur Behandlung und Vorbeugung thrombotischer Erkrankungen eingesetzt wird. Obwohl es hochwirksam ist, hat es einen sehr engen therapeutischen Index, der eine korrekte Dosierung erschwert.

Genetische Varianten der Enzyme Cytochrom P450-2C9 und des Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Komplexes, die von den Genen CYP2C9 bzw. VKORC1 kodiert werden, beeinflussen zusammen mit nicht-genetischen Faktoren die Variabilität der Warfarin-Dosierung.  Patienten mit spezifischen Varianten in einem dieser beiden Gene benötigen möglicherweise eine niedrigere Warfarindosis als Patienten ohne diese Varianten.

Darüber hinaus kann jedoch die Kombination von genetischen Varianten in beiden Genen (CYP2C9 und VKORC1) zusammen mit klinischen Faktoren bei einigen Patienten ein Risiko für unerwünschte Ereignisse wie Blutungen darstellen. Daher ist es wichtig, den Genotyp der Patienten für diese Varianten zu kennen, um diese und andere potenzielle unerwünschte Wirkungen zu vermeiden (16, 17).

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